缺血再灌注损伤时 “救命血”为何能致命

缺血再灌注损伤时 “救命血”为何能致命

缺血再灌注损伤时 “救命血”为何能致命

武汉大学模式动物研究所大动物模型手术室受访者供图

血液救援的感人事件深入人心,在一些影视作品的演绎中,“救命血”一旦到位患者就走过生死劫。但事实上,并不是所有“救命血”的输入,都会被损伤的机体“接受”,有的甚至会引起严重的组织坏死。

“救命血”在一些缺血性损伤里却能致命?“这就是我们通常所说的缺血再灌注损伤,临床上会发生在肝脏、心脏等重要器官,这些器官缺血一段时间之后,如果血液恢复供给,原本缺血的部位反而‘坏死’加重。” 武汉大学基础医学院院长、模式动物研究所所长李红良教授说,这与人们的“想当然”恰恰相反。临床实践上的难题,不仅困扰了临床医生,也是基础研究的重要课题。“我们希望通过机理的解析,回答临床实践:什么是恰当的治疗方法,有没有新的治疗方法可以避免或减轻此类创伤。”李红良表示,基础研究是为了解决实际问题,因此进行分子机制研究时不能偏离临床医学的需求。

在日前召开的第五届武汉肝脏代谢与心血管疾病国际学术会议期间,应李红良教授的邀请,来自美国哈佛大学、耶鲁大学、斯坦福大学、康奈尔大学、梅奥医学中心、英国伦敦国王学院、澳大利亚悉尼大学等国外知名科研机构的近60位国外顶尖专家及国内50多名知名专家就学界在相关领域研究的最新进展进行了深入交流,阐述了对肝脏和心血管疾病研究和防治方面的新技术与新见解。

从临床来到临床中去 系统生物学功不可没

“在临床上很早就发现,一些心梗患者,当梗塞去除、血液流通后,却更危重了,严重抵消了再通治疗的效果。”武汉大学中南医院研究助理教授姬燕晓介绍,为了深入而系统地研究这些领域内的重要难题,武汉大学模式动物研究所(以下简称模式动物所)建立了系统生物学平台。“它会针对某一个特定问题,把临床样本和动物模型中得到的系统生物学数据,以及相关已发表文献中的系统生物学数据全部融合到一起,进行综合分析。”姬燕晓介绍,在这个过程中,无论是临床数据、动物模型数据或者已有文献数据,绝大多数都是基于实实在在的活体,而并非把生命活动拆分为单个分子或者细胞,这将大大提高基础研究对临床实践的指导意义及其应用率。

从大量的临床事件和动物模型中获得海量的系统生物学数据,然后将不同来源的数据进行综合处理,通过目标导向,针对特定问题进行个性化的数据挖掘,往往要面对海量的数据梳理和分析,这对于大多数从事基础医学研究的学者来说,是一个极大的挑战。

“在我们研究所,研究团队会和系统生物学平台反复沟通,明确科学问题及研究方案。”姬燕晓介绍,系统生物学平台会利用计算机编程、大数据挖掘、人工智能算法等手段,来实现对生命科学本质规律的探索。

据悉,利用生物信息学进行基于临床事件的数据分析,国际上也在不断发展。近几年,系统生物学方法和高通量筛选平台在疾病根本机制研究和药物开发领域表现出巨大潜能。例如,参加本次大会的伦敦大学教授曼努埃尔·迈尔致力于多组学联合,将生物信息整合到心血管疾病特异性网络中,利用血浆数据与人类动脉粥样硬化斑块的蛋白质组学联合分析,探索了血液生物标志物与心血管疾病中的脂质保留和血管炎症的关系,从而提出了通过血液分析来确定动脉粥样硬化斑块分子特征的解决方案。

验证分子机理 模式动物提供“铁证”

系统生物学平台给出的“潜在目标”只是最大限度地锁定了可能的疾病分子机制。“我们会从中确定关键的基因或者分子通路进行‘聚焦式’验证。”姬燕晓说,“一般情况我们会先对选定靶标进行细胞层面的筛选验证,因为细胞培养又快又便宜。当细胞实验给出确定的结果之后,我们接着会进行动物层面的实验,从小鼠、大鼠,到大动物实验,比如猪和猴子。”

《自然·医学》杂志此前刊发了一篇李红良教授团队关于肝脏缺血再灌注损伤的机制研究,他们通过系统的多组学联合分析,发现花生四烯酸代谢通路中ALOX12很可能是调控肝脏缺血再灌注损伤的早期关键靶点;进一步研究后发现,ALOX12基因表达在肝脏缺血后确实迅速上调,而如果将这一基因抑制,缺血后再灌注的损伤就大大降低。

“我们的研究成果一方面说明,肝脏缺血再灌注损伤可以通过靶向关键基因来显著减轻;另一方面表明,损伤与否的‘决定性阶段’并不是再灌注,而是在更早期的缺血损伤期间机体的应激变化。”文章通讯作者李红良表示。如果把肝脏缺血再灌注损伤比作一个“炸药包”,之前传统的研究致力于控制“炸药包”爆炸后的氧化应激、细胞坏死、炎症反应等后续事件;而他们团队则发现了引爆“炸药包”的“导火索”,那就是肝脏缺血阶段的脂质代谢紊乱。

为了进一步探索目标基因在疾病中能否起到关键“螺丝钉”作用,模式动物所团队构建出特定基因靶向敲除的克隆猪,证明目标基因在心血管代谢性疾病中的作用和它们作为关键靶点在临床应用中的转化潜能。“猪的心、肝、脾、肺、肾的体位、大小和人类的非常相似,而小鼠却相差较大,因此前者的功能验证将更能代表临床。”姬燕晓说。

这也是在对疾病的分子机制探索中,模式动物的第二次出现。“第一次我们要让它模拟‘病患’,采用的是手术干预的方法,例如通过手术造成肝脏缺血,想从中了解‘究竟发生了什么’。”李红良解释,“第二次模式动物是给出‘可信’的验证,我们要知道一个基因是否是关键的‘螺丝钉’,要看干预它之后会发生什么。”

有资料显示,CNS(《细胞》《自然》《科学》简称)上刊发的药物靶点,最终开发出新药的比例不足千分之一。模式动物是将基因与疾病联系起来绕不开的“枢纽”一环,基于模式动物的基础理论研究和新药研发工作,或许会更加贴合临床实践,进而提高新药的开发率,降低新药开发成本。模式动物所动物模型团队可以熟练利用小鼠、大鼠等小动物及猴子、猪等大动物模型模拟超过40种以上以代谢及心血管疾病、肿瘤为主的人类疾病,为基础研究和药物开发提供了重要的支撑。该所长期和源自于武汉大学实验动物中心的湖北天勤生物科技有限公司有着紧密的协作,结合非人灵长类疾病模型实验技术与独特的实验猴资源优势,与包括美国德州大学西南医学中心、美国康奈尔大学及哈佛大学医学院等10多个国际研究团队建立了长期稳定的科研合作关系。

“顶班”的来“应急” 或许是种自我保护机制

“缺血再灌注损伤机制或许原本是生物进化过程中的自我保护机制。”姬燕晓表示,就好像一个机器正常运转,当一个零件坏了,其他本来不运转的零件开始尝试把这个功能“顶上”。这本来是件好事,但是当“救命血”突如其来,“顶班”的零件仍在运转,可能造成损伤。

也或许是,“顶班”的零件可能只是进化用来“应急”的,当“应急”的任务担负的太长,而没有缓解,比如缺血超过一定时间,“应急通道”没有停止,就可能引发机体的连锁反应,带动了不应该转的地方运转,这种“乱套”就会造成相关疾病的发生。缺血的刺激,会带来新的细胞通路的活化,或者会导致原来的细胞通路承担不同的任务,这更体现了生命机理的“动态”。“人们很早就知道了这条通路,但我们的团队首次证明了这条已知通路与缺血再灌注损伤有关。这也将帮助我们开发出相关疾病的手术辅助用药。”李红良告诉记者。

人体疾病的发生、发展是个复杂的、实时动态的过程,这给基础医学研究者提出了更严峻的考验。随着生活方式的改变,医学亟待解决的问题也更加严峻,高脂血症、高血压、肥胖、糖尿病、高半胱氨酸血症以及一些遗传因素等均可诱导心脏、肝脏、肾脏等主要脏器的疾病发生。

在这次国际学术会议中,与会专家从氧化应激、血管干细胞增殖迁移、线粒DNA损伤等不同角度,分享了各自最新的研究进展,展示了肝脏和心血管疾病防治的潜在新靶点,为寻找更加优化的治疗策略提供了更多可能。

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